1、运动神经元病首发症状75%的病人在四肢，而25%表现为球部症状。最早表现的症状为一个肢体的非对称性无力，或构音不清，上肢发病者多从肩部无力开始，有时在轻微的局部损伤后发现远端无力常较明显，表现为持物无力，大约35%的患者首先在上肢，大约40%的患者从脊髓腰段开始，这些病人由于单侧足下垂跛行或由于无力难以站立。 2、随着病程的发展，几乎所有四肢起病的患者都出现球部症状，无力会进一步加重，而肌肉跳动会变得不明显。相反地，以球部症状发病者最后也出现四肢症状。
3、疲劳不是特征性的早期所见但肌肉痛性痉挛是常见的，而且多在受累及的下肢近远端肌肉。肌肉跳动可能引起患者重视，而且有时肌肉跳动早于无力和肌萎缩几个月之久。
4、感觉症状通常为远端的感觉异常和麻木，大约出现在10%的患者，近50%的MND患者具有明显的疼痛症状。